Карта кишечника человека: новые открытия ученых

Фото: Белки CFTR (зеленый) и FKBP1A (красный) – основная мишень препарата Такролимус – в клетках BEST4+ тонкого кишечника. | Лаборатория Магнесса / Медицинская школа UNC[/caption]

Все мы разные. Это аксиома, с которой сложно спорить, пока речь идет о характере или музыкальном вкусе. Но когда дело доходит до работы нашего кишечника или реакции на таблетку от головной боли — насколько велика эта пропасть? Оказывается, мы только начинаем это понимать. И новое исследование, в котором ученые впервые взяли для анализа целые пищеварительные тракты от трех разных людей, заглянуло в самую суть этой индивидуальности — на уровень отдельных клеток.

Существует множество индивидуальных различий, когда речь идет о здоровье, например, когда речь идет о побочных эффектах лекарств. Но насколько мы разные? Впервые лаборатория использовала целые пищеварительные тракты человека от трех доноров органов, чтобы показать, как различаются типы клеток во всех областях кишечника, пролить свет на клеточные функции и показать различия в экспрессии генов между этими клетками и между людьми.

Знаете, мы часто говорим «кишечник», будто это что-то единое. Но на самом деле толстая и тонкая кишка — это два разных органа с абсолютно разными задачами. Их внутренняя поверхность выстлана эпителием — слоем клеток, которые живут всего неделю, постоянно обновляются и делают массу важной работы. «Наша лаборатория показала, что можно узнать функцию каждого типа клеток в таких важных процессах, как поглощение питательных веществ, защита от паразитов, производство слизи и гормонов, регулирующих поведение при кормлении и подвижности кишечника«, — объясняет Скотт Магнесс, профессор биомедицинской инженерии и ведущий автор работы.

Если физиологические функции различаются вдоль кишечника, то плохо известно, как линии различаются по оси тонкая кишка-толстая кишка. Кроме того, для определенных областей кишечника мало доноров, и поэтому анализ эпителия ограничен. «Такое исследование было бы равносильно тому, чтобы смотреть на Соединенные Штаты из космоса, но изучать только то, что происходит в Массачусетсе, Оклахоме и Калифорнии«, — продолжил Магнесс.

До сих пор исследователи использовали биопсии для анализа общих характеристик типов эпителиальных клеток. В новом исследовании они взяли тысячи отдельных клеток из тонкой и толстой кишки, а затем изучили потенциальные роли этих клеток, используя экспрессированные гены.

Раньше ученые довольствовались биопсией — крошечными кусочками ткани. Это всё равно что пытаться понять экосистему океана, зачерпнув стакан воды у пирса. Но теперь они пошли ва-банк.

Проанализировано 12 590 эпителиальных клеток

Исследователи провели полный анализ эпителия кишечника взрослого человека (включая двенадцатиперстную, тощую, подвздошную и восходящую, поперечную и нисходящую ободочную кишку), используя органы трех доноров. Сначала они удалили эпителиальный слой с полученных кишечных трактов. Затем они использовали ферменты, чтобы разделить эпителий на отдельные клетки.

В общей сложности, не менее 12 590 отдельных эпителиальных клеток от независимо обработанных доноров были оценены для формирования «клеточного атласа». Команда исследовала малоизученные линии клеток, такие как клетки Панета (PCs), BEST4+ клетки и фолликуло-ассоциированный эпителий.

Джозеф Берклафф, один из авторов исследования, добавил: «Если вы посмотрите на кишечную слизь, которая представляет собой сложную смесь, которая защищает клетки, мы покажем, какие клетки экспрессируют различные белки муцина, в каком количестве и в каких областях пищеварительного тракта. Мы также рассмотрели, где экспрессируются специфические ферменты, которые переваривают пищу«.

Транскриптомика отдельных клеток — или метод секвенирования — обеспечила беспрецедентное разрешение функций тканей на клеточном уровне. Этот метод приводит к идентификации активных генов в каждом типе клеток, что представляет собой очень большой объем данных, и позволяет обнаружить, как эти генетические различия изменяют клеточную идентичность и функции.

Клетки были отнесены к 25 группам эпителиальных линий. BEST4+ клетки демонстрируют различия в созревании между тонкой и толстой кишкой, а клетки Панета обладают широкой способностью взаимодействовать с иммунной системой. Дифференциальная экспрессия рецепторов и мишеней для лекарств между линиями выявляет различные биологические вариации и потенциал реакции.

И вот тут начинается самое интересное. Оказалось, что даже один и тот же тип клеток у разных людей работает по-своему. У кого-то «врублены» одни гены, у кого-то — другие. Это как если бы у двух поваров был один и тот же набор продуктов, но они готовили бы абсолютно разные блюда.

Считается, что некоторые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта связаны с экспрессией генов в эпителиальных клетках

Исследователи смогли заметить различия между типами клеток по всему пищеварительному тракту и даже разные уровни экспрессии генов в одних и тех же типах клеток у трех разных людей. Прорыв в понимании того, почему одни люди (а не другие) проявляют чувствительность к определенным препаратам.

Чтобы прояснить это, Магнесс и его команда рассмотрели пример препаратов для лечения воспалительных заболеваний кишечника, направленных на определенные иммунные клетки, которые вызывают воспаление. Оказалось, что некоторые эпителиальные клетки экспрессируют те же гены, что и иммунные клетки, на которые направлено действие лекарств. Таким образом, в эпителиальных клетках может возникнуть побочное повреждение «не по назначению», что приведет к побочным эффектам. «Многие лекарства имеют плохие побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, и это может быть связано с тем, что лекарства воздействуют на отдельные клетки по всей длине пищеварительного тракта. Мы показываем, где эти рецепторы наиболее выражены и в каких типах клеток«, — добавил Бурклафф.

Проще говоря, лекарство может быть нацелено на «плохие» иммунные клетки, но по ошибке атаковать здоровые клетки кишечника, потому что те носят на себе те же опознавательные знаки. И если у одного человека таких клеток-двойников мало, а у другого — много, то и побочка будет отличаться. Это открытие не просто объясняет, почему у нас болит живот от таблеток. Это шаг к медицине, которая будет лечить именно вас, а не «сферического пациента в вакууме».