Найден белок SAP-97, запускающий шизофрению в мозге

Шизофрения преследует человечество тысячелетиями, но до сих пор мы плохо понимаем, что именно ломается в мозге. Известны гены риска, известны внешние факторы, но клеточный механизм ускользал. Теперь, кажется, учёные нащупали одну из ключевых деталей — белок SAP-97. И, что важнее, они выяснили, где именно он работает.

Шизофрения — это не просто «раздвоение личности», как думают многие. Это тяжёлое расстройство, которое выбивает человека из реальности. Галлюцинации, бред, эмоциональная пустота, провалы в памяти. И всё это — у 20 миллионов человек по всему миру. Чаще всего болезнь приходит в юности, между 15 и 25 годами, и остаётся навсегда.

Генетика тут играет огромную роль. Например, микроделеция на хромосоме 22 повышает риск шизофрении на 25%. А мутации в гене DLG1, который кодирует белок SAP-97, увеличивают риск в 40 раз. Это колоссальная цифра. Но до сих пор никто не знал, что именно делает этот белок и где он сидит.

Брюс Херринг и его команда из Университета Южной Калифорнии решили искать не там, где искали все. Большинство учёных копались в областях мозга, отвечающих за общую синаптическую активность. А Херринг пошёл в зубчатую извилину — часть гиппокампа, которая заведует контекстуальной эпизодической памятью. Это та самая память, которая говорит нам: «это случилось там и тогда». При шизофрении она сбоит постоянно.

Исследователи взяли крыс с пониженной функцией SAP-97 и стали смотреть, что творится в их зубчатой извилине. И увидели нечто неожиданное. Нейроны там буквально захлёбывались сигналами. Глутаматергическая передача (основной возбуждающий путь в мозге) взлетела до небес. Рецепторы перевозбуждались, нейроны орали друг на друга вместо того, чтобы тихо общаться.

«Снижение функции SAP-97 — это, возможно, самый сильный известный нам генетический фактор риска шизофрении, — говорит Херринг. — Но десятилетиями никто не знал, что он вообще делает. Мы наконец показали, где он работает и как его поломка влияет на нейроны».

Оказалось, что SAP-97 не похож на другие белки своего семейства (MAGUK). Обычно, если такой белок ломается, синаптическая активность падает. А тут — наоборот, взлетает. Похоже, SAP-97 в норме притормаживает рецепторы глутамата, не давая им перегреваться. А без тормозов система сходит с ума.

Теперь учёные планируют проверить, не вызывают ли другие шизофренические мутации такой же эффект в зубчатой извилине. И если да, то это откроет дорогу к диагностике и лечению. Представьте: можно будет выявлять людей из группы риска задолго до первых симптомов и вмешиваться профилактически.

Нынешние антипсихотики — штука тяжёлая. Они работают, но с кучей побочных эффектов, от которых страдает качество жизни. Понимание точного молекулярного механизма позволит создавать препараты точечного действия, без лишних последствий.

Так что, возможно, через пару десятилетий шизофрения перестанет быть приговором и станет просто состоянием, которое можно корректировать. Как диабет или гипертония.

Источник: Nature Communication