Болезнь Паркинсона: новый триггер найден до гибели нейронов

Представьте: вы держите в руках сложнейший механизм — нейрон, который производит дофамин. Мы привыкли думать, что при болезни Паркинсона он ломается из-за того, что «перегорает», то есть клетка просто погибает. И это правда, но только половина правды, причём самая поздняя. Настоящая драма разворачивается гораздо раньше и выглядит иначе: это не смерть, это медленное, но верное безумие на синаптическом уровне. И, кажется, мы наконец подобрались к самому его началу.

Болезнь Паркинсона, которая так или иначе касается 1–2% населения планеты, традиционно описывается через свою печальную симптоматику: тремор, скованность, проблемы с движением. Врачи давно знают, что всё дело в дофаминовых нейронах среднего мозга, которые постепенно исчезают. Но вопрос «почему они вообще начинают исчезать?» до недавнего времени оставался открытым. Генетика дала нам подсказки, но собрать пазл в единую картину никак не удавалось.

Токсический каскад, приводящий к нейродегенерации

В недавнем исследовании учёные описали настоящий «яд», который нейрон производит сам для себя. Представьте замкнутый круг: окисленный дофамин (та самая «ржавая» версия нейромедиатора) начинает атаковать «мусоросжигательные заводы» клетки — лизосомы. Он снижает активность фермента GCase, который отвечает за переработку отходов. Лизосомы перестают справляться, и в клетке начинается бардак. Параллельно этот же токсин бьёт по митохондриям — энергетическим станциям. Митохондрии повреждаются, окислительный стресс усиливается, и «ржавого» дофамина становится ещё больше. Полный крах.

В здоровом мире старые и сломанные митохондрии утилизируются аккуратно: процесс называется митофагией. Их буквально «съедают» и переваривают в лизосомах. Команду на эту уборку даёт ген PINK1, который активирует ген Parkin (тот самый фермент). Но при генетических формах Паркинсона оба гена могут быть мутированы, лизосомы не работают, токсины копятся. Классическая история. Однако наука была бы скучной, если бы не находила исключения, которые ломают всю стройную теорию.

До сих пор никто толком не знал, может ли Parkin работать без PINK1. И тут в игру вступили две сестры, чьи истории заставили нейробиологов чесать затылки. Их случаи, детально разобранные в журнале Neuron, показали: мы что-то упускали. Кстати, важно, что учёные изучали именно нейроны людей, а не мышей — наши дофаминовые клетки живут по своим, особым правилам.

Ранний триггер заболевания

Итак, две сестры. У обеих с рождения отсутствовал ген PINK1. Это как жить с бомбой замедленного действия — риск Паркинсона колоссальный. Но тут начинается детектив. У одной сестры симптомы проявились в 16 лет, а у второй — только в 49. Разница в три десятилетия! В чём подвох? Оказалось, что у первой, ранней, пациентки была не полная потеря, а лишь частичная мутация гена Parkin. Логика подсказывает: частичная поломка не должна вызывать болезнь. «Для болезни Паркинсона нужна тотальная потеря Parkin. Почему же тогда эта девушка заболела так рано?» — этим вопросом задался Дмитрий Крайнц из Северо-Западного университета. И ответ перевернул всё.

Единственное разумное объяснение: ген Parkin может включаться самостоятельно, без своего «начальника» PINK1, и управлять каким-то другим, неизвестным нам процессом. «Мы открыли новый механизм активации Parkin», — говорит Крайнц. Оказалось, что в нейронах пациентов Parkin активируется ферментом CaMK2, который реагирует на кальций. И этот путь работает автономно. Получается, что Parkin в одиночку регулирует эндоцитоз — то есть «поедание» и переработку синаптических пузырьков в дофаминовых нейронах. Когда ген сломан, этот процесс идёт наперекосяк, и окисленный дофамин накапливается.

Но самое интересное даже не в уборке мусора. Исследователи нашли у Parkin новую «работу». Он напрямую контролирует выброс дофамина в синапсах. И вот тут происходит катастрофа задолго до гибели клетки. Синапсы просто перестают нормально работать. Именно поэтому у 16-летней девушки с мутантной версией гена мозг уже давал сбой, хотя нейроны были ещё живы. Это как если бы сломалась не сарая электростанция, а перегорели провода, по которым идёт ток. Чинить электростанцию уже поздно, нужно менять проводку.

«Мы предполагаем, что лечить надо не вымирание нейронов, а их «сумасшедшие» синапсы. Вмешиваться нужно на той стадии, когда нейродегенерация ещё не началась», — заключает Крайнц. И в этом, кажется, и заключается главный ключ. Ведь если мы умеем чинить провода, зачем ждать, пока сгорит весь город?