Учёные вырастили лимфоузлы на чипе для тестирования вакцин без мышей

Почему один человек переносит ковид как лёгкую простуду, а другой оказывается в реанимации? Почему вакцины работают на всех по-разному? Ответ упирается в наше неполное понимание иммунной системы. Мы знаем, что есть Т-клетки, В-клетки, антитела, но как именно они взаимодействуют в реальном организме — до сих пор во многом загадка. Особенно если учесть, что всё это происходит не в пробирке, а в сложном микроокружении тканей.

Вакцины вновь оказались в центре внимания ученых во время пандемии COVID-19. Однако наши знания о нашей иммунной системе и задействованных в ней механизмах все еще ограничены, несмотря на неоспоримые успехи. Однако различия в том, как организмы (разных людей) реагируют на один и тот же вирус, делают, например, разработку вакцины особенно трудной. Почему при заражении SARS-CoV-2 у одних людей нет никаких симптомов, а другие страдают от высокой температуры и ломоты в теле? Исследователи из Гарвардского института Wyss создали более точную модель иммунной системы человека в микрожидкостном чипе, обеспечив лучшую платформу для изучения того, как иммунные клетки реагируют на вакцины и патогены.

Обычно новые вакцины сначала тестируют на животных. Но мыши — это не люди, их иммунитет реагирует иначе. Потом проводят испытания на клетках человека in vitro, но даже это часто не предсказывает реальную реакцию пациента. Потому что в пробирке клетки плавают в питательном бульоне, а в организме они находятся в сложном тканевом микроокружении, где всё устроено иначе.

Ключевую роль в иммунном ответе играют лимфоидные фолликулы — крошечные структуры в лимфоузлах, где В- и Т-клетки встречаются, активируются и запускают каскад реакций. Именно там рождается адаптивный иммунитет. И именно этот процесс мы до сих пор не умели толком моделировать в лаборатории.

Но技术在 последние годы появились микрожидкостные чипы — устройства с вытравленными каналами, где можно создавать условия, похожие на реальные органы. Учёные уже сделали «сердце-на-чипе», «лёгкие-на-чипе», «кишечник-на-чипе». А теперь команда из Гарварда добавила в этот список иммунную систему.

Исследование, поддержанное Министерством обороны США (да, им тоже интересно), опубликовано в журнале Advanced Science.

Неожиданное открытие

Изначально учёные хотели просто посмотреть, как В- и Т-клетки ведут себя, когда попадают в ткань. Они вырастили их из образцов крови и поместили в микрожидкостное устройство, имитирующее физические условия органа. Но случилось неожиданное.

Клетки начали самоорганизовываться в трёхмерные структуры, удивительно похожие на лимфоидные фолликулы. Более того, в них стали формироваться герминативные центры — те самые места, где происходят сложные иммунные реакции.

«Это было настолько неожиданно, что мы полностью отказались от первоначального эксперимента и сосредоточились на этом открытии», — говорит Гойал, иммунолог и ведущий автор.

Они изучили структуры и нашли маркеры, которых нет в обычных клетках крови: химическое вещество CXCL13 (оно выделяется при хроническом воспалении) и фермент AID, необходимый для активации В-клеток. Всё это говорило о том, что учёным удалось создать функциональные лимфоидные фолликулы буквально из ничего.

А когда добавили стимулы — цитокины, антитела, мёртвые бактерии — появились и плазматические клетки, производящие антитела.

«Эти результаты были особенно интересными, поскольку они подтвердили, что у нас есть рабочая модель, которую можно использовать для раскрытия некоторых сложных аспектов иммунной системы человека», — говорит соавтор Пранав Прабхала.

Инструмент для прогнозирования эффективности вакцин

Затем исследователи решили проверить, как их система отреагирует на вакцинацию. Они добавили дендритные клетки (они презентуют антигены) и «привили» чип против гриппа H5N1. Части образцов дали ещё и адъювант SWE, усиливающий ответ.

Результат: чипы с адъювантом произвели гораздо больше плазматических клеток и антител, чем те, что получали только вакцину, и намного больше, чем клетки в обычной посуде. Модель работала!

Сейчас команда уже тестирует на своих чипах разные вакцины и адъюванты в сотрудничестве с фармкомпаниями и Фондом Гейтса. Возможно, через пару лет мы будем проверять эффективность новых прививок не на мышах, а на маленьких пластиковых плашках с живыми клетками.