Ген голого землекопа продлил жизнь мышам

Знаете, есть такие животные, на которых смотришь и думаешь: «Природа, ты точно не переборщила с характеристиками?» Голая кротовая крыса (или голый землекоп) — как раз такой случай. Этот морщинистый товарищ живёт до 41 года. Для грызуна его размера это всё равно что для человека прожить 400 лет. И, в отличие от нас, он практически не стареет: не знает, что такое рак, артрит и проблемы с сердцем. Звучит как фантастика, но учёные наконец выяснили, в чём тут дело. И, кажется, они готовы «позаимствовать» этот секрет для нас.

Секрет невероятного долголетия голой кротовой крысы заключается в наличии особого гена, который индуцирует высокое содержание высокомолекулярной гиалуроновой кислоты (HMW-HA) в ее тканях. Впервые исследователям удалось перенести этот ген мышам, что значительно улучшило их здоровье и увеличило продолжительность жизни. Эти результаты открывают путь к возможному применению этого гена у человека.

Голая кротовая крыса, или голый землекоп (Heterocephalus glaber), привлекает внимание ученых своей исключительной долговечностью. В неволе они могут прожить до 41 года, что в 10 раз больше, чем у других видов грызунов аналогичного размера. В отличие от других млекопитающих, голые кротовые крысы, по-видимому, обладают частичным иммунитетом к старению и связанным с ним заболеваниям, включая нейродегенерацию, сердечно-сосудистые заболевания, артрит и рак.

Давайте остановимся и переварим этот факт. Они не просто долго живут — они практически не болеют возрастными болячками. Представляете, если бы мы могли так же?

Ген с уникальными антивозрастными возможностями

Ученые, подготовившие новое исследование, описанное в журнале Nature, потратили несколько десятилетий на выявление и расшифровку биологических механизмов, лежащих в основе невероятной способности голых кротовых крыс к старению. В своих предыдущих исследованиях они выявили специфический противораковый механизм «раннего контактного ингибирования», опосредованный необычным обилием высокомолекулярной гиалуроновой кислоты (HMW-HA, масса которой превышает 6,1 мегадальтона). Это соединение также широко используется в качестве активного ингредиента во многих антивозрастных косметических средствах.

Тут важно не запутаться. Гиалуроновая кислота бывает разной. Та, что в кремах для лица — это обычно короткие молекулы. А у наших подземных долгожителей — это гигантские, сверхдлинные цепи. И работает это так: короткие молекулы могут вызывать воспаление, а вот длинные — настоящее сокровище. Они защищают клетки, гасят воспалительные процессы и работают как мощный антиоксидант.

Гиалуронан — это небелковая молекула, входящая в состав внеклеточного матрикса и модулирующая биомеханические свойства тканей. Хотя на первый взгляд структура гиалуронана достаточно проста, биологические взаимодействия, в которых участвует эта молекула, поражают своей сложностью. Ее длина может варьироваться от одного олигомера до чрезвычайно длинной цепи, масса которой может составлять несколько миллионов дальтонов. От этой структурной длины в значительной степени зависят ее функции. Низкомолекулярные соединения способствуют воспалению, повреждению тканей и распространению опухолей. С другой стороны, более длинные и массивные сохраняют гомеостаз тканей и обладают мощными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами.

У голых кротовых крыс HMW-HA обладают замечательными цитопротекторными и регенеративными свойствами. Экспрессия гена гиалуронан-синтазы 2 (HAS2), кодирующего эту кислоту, у этого грызуна особенно высока по сравнению с человеком и мышами. Хотя все млекопитающие имеют свою версию HAS2, но у голой кротовой крысы она, по-видимому, обладает уникальными свойствами. В ее тканях также снижена активность гиалуронидаз, которые отвечают за деградацию длинных цепей HMW-HA. В результате ткани голой кротовой крысы примерно в 10 раз богаче HMW-HA, чем ткани человека и мыши.

В новом исследовании ученые хотели выяснить, можно ли перенести эти преимущества на мышей, передав им HAS2-версию голых кротовых крыс. «Наше исследование дает принципиальное доказательство того, что уникальные механизмы долголетия, развившиеся у долгоживущих видов млекопитающих, могут быть экспортированы для увеличения продолжительности жизни других млекопитающих«, — говорит один из авторов исследования Вера Горбунова из Рочестерского университета.

Улучшенная противораковая защита, индуцированная геном

В экспериментах мышей генетически модифицировали для экспрессии гена HAS2 голой кротовой крысы (nmrHAS2). Для усиления экспрессии гена использовался CAG-промотор, индуцирующий высокий уровень экспрессии гена. Однако поскольку у голой кротовой крысы HMW-HA начинает накапливаться только после рождения (что несовместимо с эмбриогенезом), экспрессию nmrHAS2 после переноса на мышей необходимо было контролировать по времени.

И вот тут начинается самое интересное. Мыши с «крысиным» геном стали настоящими супермышами. У них реже возникали опухоли, даже когда учёные специально пытались их спровоцировать.

В результате анализа было установлено, что мыши, экспрессирующие nmrHAS2, лучше защищены от спонтанных опухолей и химически индуцированного рака кожи. Кроме того, они продемонстрировали лучшее общее состояние здоровья и большую продолжительность жизни по сравнению с контрольной партией (обычными мышами), причем чистый прирост составил 4,4%. Предполагается, что такое улучшение здоровья связано с уменьшением воспаления, вероятно, вызванного прямым иммуномодулирующим действием, а также с улучшением работы кишечного барьера.

Подтверждением этих результатов является то, что по мере старения у обработанных мышей наблюдалось уменьшение функциональных изменений, естественно связанных со старением. Эти изменения включали уменьшение воспаления в нескольких типах тканей, улучшение целостности кишечного барьера и оздоровление кишечной микробиоты. Накопление HMW-HA также ослабляло аномальные иммунные реакции на тканевом уровне.

Проще говоря, мыши не только жили дольше, но и оставались здоровее. Их кишечник работал как часы, а воспаления, которые обычно мучают пожилых особей, отступали. Кто бы мог подумать, что ключ к здоровой старости спрятан в гене смешного подземного грызуна?

«От открытия HMW-HA у голых кротовых крыс до демонстрации того, что HMW-HA улучшает здоровье мышей, прошло 10 лет«, — поясняет Горбунова. «Наша следующая задача — перенести этот эффект на человека«, — отмечает она. Для этого возможны две стратегии: замедление деградации HMW-HA или улучшение его синтеза. Группа экспертов уже выявила потенциально перспективные соединения для первой стратегии, которые в настоящее время проходят доклинические испытания.